香港浸会大学（浸大）领导的研究团队发现一个成骨治疗的分子标靶，并开发出相应的适配子药物，作为硬骨抑素抑制剂。硬骨抑素是一种抑制骨骼形成的蛋白。与坊间会增加心血管疾病风险的抗体药物相比，这项发现为开发有效的骨质疏松症和成骨不全症新一代治疗方案带来希望。
相关研究结果已刊登于国际学术期刊Nature Communications及Theranostics。新药目前处于临床研究前开发阶段，研究团队计划在2024年开始在美国和内地做临床试验。
1.现有药物增加心血管疾病风险
骨质疏松症是一种代谢疾病，会导致骨质密度和强度下降，骨骼因而变得脆弱并更容易折断。成骨不全症又称「脆骨症」或「玻璃骨」，是一种罕见的先天性遗传病，特点是骨骼极之脆弱。硬骨抑素已被识别为骨质疏松症和成骨不全症的治疗标靶。
美国食品药物管理局（FDA）在2019年批准使用抑制硬骨抑素的单抗药物治疗绝经后骨质疏松症。研究显示单抗可提升患有成骨不全症小鼠的骨骼重量和强度。然而，由于硬骨抑素具备保护心血管系统的作用，单抗药物在临床试验中增加了心脏病发、中风和心血管疾病致死的风险，因此被FDA要求在药物上标注心血管风险的黑框警告。
浸大中医药学院院长、整合生物信息医学与转化科学研究所所长吕爱平教授、浸大中医药学院副院长、罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所所长张戈教授、中医药学院助理教授、粤港澳大湾区适配子转化医学与药物发现国际合作平台经理于媛媛博士领导研究小组，致力开发替代药物，为病人提供新选择。
2.识别「loop3」为新治疗标靶
硬骨抑素通过对抗「Wnt信号渠道」抑制骨骼形成。「Wnt信号渠道」调节负责骨骼组织再生的干细胞，故此抑制硬骨抑素能促进骨骼生长。
研究团队发现，位于硬骨抑素核心区域的「loop3结构域」，可成为抑制硬骨抑素的分子标靶。透过基因学研究方法，研究人员发现当硬骨抑素失去loop3结构域，它对Wnt信号渠道的对抗作用会被抑制，但其心血管保护作用则不受影响。这暗示了loop3结构域可作为抑制硬骨抑素的分子标靶，同时保留硬骨抑素的心血管保护功能。
研究人员进而筛选可特别抑制硬骨抑素loop3的适配子。适配子是单链脱氧核糖核酸或核糖核酸分子，可以选择性地与分子靶标如蛋白质结合。适配子与特定蛋白质结合后，可抑制蛋白质之间的相互作用，从而达到某些治疗效果。他们采用组合技术筛选出适配子「aptscl56」，作为以loop3结构为标靶的潜在硬骨抑素抑制剂。
3.筛选适配子作为安全有效硬化素抑制剂
研究团队分别用绝经后骨质疏松大鼠模型和成骨不全小鼠模型测试aptscl56的治疗性能，发现它在两种模型中都可以有效促进骨骼形成。另一方面，使用aptscl56不会增加大鼠和小鼠患上心血管疾病的风险，例如主动脉瘤和动脉粥样硬化。
在医学上使用适配子药物有一定优点，例如对温度的稳定性和易于合成。然而它们很容易快速降解和被肾脏过滤。研究团队于是对aptscl56的化学特性作出一些调整，制作出一种半衰期更长的适配子「Apc001」。团队证明Apc001可促进骨质疏松症大鼠和成骨不全症小鼠的骨骼形成，增加骨骼重量、改善骨骼微结构的完整性，并改善骨骼的活动能力。
4.临床试验计划在2024年展开
适配子Apc001已于2019年获得美国食品药物管理局的孤儿药认定，以治疗成骨不全症。
该项目近日在香港创新博览会亮相。香港浸会大学的适配子转化医学与药物发现系列研究被评选为特区政府成立25周年以来在医疗科技领域的最具代表性25项成果之一。浸大与安沛合作开发的骨硬抑素适配体，以及与盈科瑞合作开发的智能断裂适配体-药物偶联物受到广泛关注。
来源：香港浸会大学
